HỘI CHỨNG BRUGADA VÀ ĐỘT TỬ TIM

                    Phần rất lớn các trường hợp đột tử tim ( sudden cardiac death : SCD), do rung thất (VF), kết hợp với bệnh cơ tim cấu trúc, đặc biệt bệnh tim do mạch vành (CHD). SCD ở tim bình thường thường xuất hiện ít hơn, chiếm 5% các trường hợp.
Các trường hợp SCD ở các bệnh nhân có vẻ ngoài tim bình thường đã được nhận thấy, bao gồm hội chứng Brugada, hội chứng QT dài, hội chứng kích thích sớm và chấn động tim (commotio cordis). Hội chứng Brugada (BS) và rối loạn liên quan, còn gọi là hội chứng tử vong về ban đêm không giải thích được (unexpected nocturnal) sẽ được trình bày ở đây.

                 Các mẫu ECGs

- Hội chứng Brugada được kết hợp với mẫu đặc biệt trên ECG gồm có RBBB giả (pseudo) và sự chênh lên đoạn ST cố định ở các chuyển đạo V1 đến V3.
Ba mẫu khác nhau của ST chênh lên đã được mô tả.
·         Ở type 1 Brugada kinh điển ECG, đoạn ST chênh lên (³ 2 mm) đi xuống với độ lồi đi lên đến sóng T lộn ngược, còn được gọi là type vòm mẫu Brugada.
·         Mẫu type 2 và 3 có cấu hình sóng ST-T ‘lưng yêu ngựa’, đoạn ST chênh lên đi xuống hướng về phía đường đẳng điện, sau đó đi lên lại một lần nữa đến sóng T thẳng đứng hay hai pha. Đoạn ST chênh lên trên hoặc bằng 1 mm ở type 2 và dưới 1mm ở type 3.

     




               Di chuyển các chuyển đạo trước ngực phải lên trên khoảng gian sườn 2 bình thường có thể làm tăng độ nhạy cảm của phát hiện các bất thường này. Tuy nhiên, tỷ lệ cho kết quả dương tính giả người ta vẫn tiếp tục phải nghiên cứu thêm. Sóng S rộng ở các chuyển đạo bên trái là đặc trưng của RBBB không có mặt ở hầu hết các bệnh nhân BS. Quan sát này gợi ý có sự cất cánh lên cao của đoạn ST ở tim phải , chẳng hạn, sóng “J” hơn là RBBB thực sự.
QT kéo dài có thể được nhận thấy ở các chuyển đạo trước tim phải. Mức độ kéo dài thường khiêm tốn nhưng ở một số bệnh nhân có bất thường di truyền nguyên nhân cả hai BS và hội chứng QT kéo dài.

                Các bất thường ECG tạm thời - Ở một số bệnh nhân, tính chất của ECG thay đổi một cách tạm thời. Điều này được mô tả trong một nghiên cứu 43 bệnh nhân có BS, trong các điện tâm đồ của họ đã thu được trong trên 18 tháng theo dõi. Các dấu hiệu sau đây được ghi nhận :
- Trong số 15 bệnh nhân có biểu hiện ECG type 1 tự phát, 14 có ít nhất một lần không được chẩn đoán ECG trong quá trình theo dõi (type 2,3 hay bình thường. Trong số 28 bệnh nhân điện tâm đồ của họ đã không được chẩn đoán khởi đầu, 8 người đã phát triển sang type 1 trên điện tâm đồ trong quá trình theo dõi.
Do đó sự thay đổi bất thường trên mẫu điện tâm đồ xuất hiện chung trong BS.
Các yếu tố thúc đẩy (provoking factors)
- Các bất thường ECG đăc trưng có thể được bộc lộ bằng blocker kênh natri, chẳng hạn như flecainide, ajmaline, hay procainamide . . . Ngoài ra, flecainide cũng có thể tạo ra QT kéo dài mà nó được nhận thấy lần đầu tiên ở các chuyển đạo ngực phải (V1 và V2).
Tạo nhịp, các thủ pháp dây X và trương lực alpha adrenergic được tăng lên cũng có thể thúc đẩy các thay đổi type ECG của BS. Các yếu tố khác có thể làm bộc lộ hay điều biến mẫu ECG của BS là ức chế beta, tricyclic hay tetracyclic antidepressants, lithium, gây tê khu vực, sốt, giảm kali máu, tăng kali máu, alcohol và cả nhiễm độc cocaine. Vai trò của tố bẩm di truyền với các yếu tố này là chưa rõ ràng, mặc dù thông báo trường hợp của các thay đổi ECG được tạo nên do bupivicaine được kết hợp với đột biến SCN5A.
Mẫu Brugada - Mẫu ECG đặc trưng ECG chỉ là 1 thành phần của tiêu chuẩn chẩn đoán cho BS. Các bệnh nhân có các đặc trưng ECG điển hình mà không có tiêu chuẩn lâm sàng rõ ràng khác chỉ được gọi là ECG có dạng BS chứ không phải là BS.

Dịch tễ học

- Tỷ lệ của các thay đổi ECG điển hình của BS đã được lượng giá ở một số quần thể cư dân khác nhau:
- Trong hai thông báo ở Nhật bản, tỷ lệ đã là 0.7 và 1.0 %; 0.12 đến 0.16% trong cư dân có ST chênh lên type 1.
- Trong quân đội Phần Lan, tỷ lệ chênh lên ST type 2 và 3 là 0.6% ; không có các dạng type 1 được xác định trong kiểm soát trên 3000 các cá thể được cho là khoẻ mạnh.
- Ở bệnh viện thực hành các thành phố lớn ở Hoa Kỳ, tỷ lệ đã là 0.4%.
Mẫu Brugada là thông thường hơn ở nam so với nữ, tỷ lệ 9/1 theo một phân tích.
Tỷ lệ của mẫu Brugada nhiều hơn ở các bệnh nhân có biểu hiện VF vẻ bề ngoài tự phát  (3 đến 24% ở một  mẫu 37 bệnh nhân, phụ thuộc vào tiêu chuẩn chẩn đoán đã được sử dụng.

Bệnh học

- Tính đa dạng của các yếu tố có thể bổ xung vào các bộ mặt lâm sàng của BS bao gồm các bất thường thất phải, các đột biến trong các gene SCN5A kênh natri, trương lực tự động, sử dụng các thuốc cocaine và các thuốc hướng tâm thần.

Di truyền học (genetics)

- BS được chứng minh sự thừa kế chiếm ưu thế với biểu hiện có thể thay đổi được. Phân tích di truyền đã hướng đến nhận biết một gene, mã hóa dưới đơn vị của kênh natri tim gây ra hội chứng Brugada. Các lý do cho biểu hiện có thể thay đổi của BS không được hiểu một cách đầy đủ, mặc dù dị hợp tử đa phức hợp đã được mô tả ở một gia đình. Khu vực thứ hai trên chromosome tương tự (chromosome 3), đã được nhận biết như là nguyên nhân tiềm tàng của BS, mặc dù gene đặc hiệu của địa điểm này không đặc trưng.

Gene kênh natri

– Các đột biến ở SCN5A, gene mã hóa dưới đơn vị alpha của gene kênh natri tim, đã được xác định ở 18 đến 30% của các gia đình bị BS. Địa điểm gene ở trên chromosome 3p21-24.
Các đột biến SCN5A được nhận thấy ở BS gây ra tính đa dạng của các bất thường ở kênh natri bao gồm không có khả năng biểu hiện, gia tăng các bất  hoạt động và phục hồi được kéo dài từ các bất hoạt. Thêm vào đó, các đột biến có thể giải thích khả năng của các blocker kênh natri để biểu lộ các thay đổi trên điện tâm đồ ở vài bệnh nhân có các rối loạn này.
Các kênh natri cơ tim khiếm khuyết làm giảm đi các dòng natri đi vào, do đó giảm khoảng thời gian điện thế hoạt động bình thường. Thêm vào đó, dòng ra tạm thời chiếm ưu thế, còn gọi là I, ở thượng tâm mạc thất phải làm ngắn lại hơn nữa điện thế hoạt động.
Mối liên hệ giữa các bất thường đưa đến sự chênh lên của đoạn ST còn chưa được hiểu một cách đầy đủ. Cơ thất được cấu thành ít nhất ba types tế bào khác biệt về mặt điện học : Các tế bào thượng tâm mạc, nội tâm mạc, và tế bào M. Sự chênh lên của đoạn ST được nhìn thấy ở BS được cho là do sự thay đổi trong hoạt động điện trong thượng tâm mạc và khả năng của các tế bào M, nhưng không có các tế bào nội tâm mạc. Gây ra sự phân tán (dispersion) của tái cực qua thành thất, mà nó được cảm nhận mạnh mẽ nhất ở thất phải, gây ra chênh lệch điện thế xuyên thành (transmural voltage gradient) mà được biểu hiện ở trên điện tâm đồ như là sự chênh lên của đoạn ST.
Cách thức bằng cách đó sự đột biến SCN5A có thể ảnh hưởng đến các nhịp nhanh thất được thảo luận dưới đây, thích hợp cho sự chênh lên của đoạn ST, VT và VF có thể được gây ra do sự không đồng nhất của điện thế hoạt động tim, cả sự qua 3 lớp của các tế bào cơ tim và trong phạm vi bản thân thượng tâm mạc.

Các rối loạn có liên quan – Các đột biến trong gene SCN5A cũng đã được kết hợp với các bất thường điện tâm đồ khác:
·         Khiếm khuyết dẫn truyền nhĩ thất đơn độc
·         Hội chứng QT dài bẩm sinh type 3 (LQT3)
·         Hội chứng nút xoang bệnh lý bẩm sinh
·         Bệnh cơ tim giãn gia đình có các khiếm khuyết dẫn truyền và tính dễ nhậy cảm đối với rung nhĩ.
Các sự khác biệt trong các biểu hiện lâm sàng có thể do sự khác biệt trong các bất thường điện sinh lý được tạo ra bằng các đột biến đặc hiệu. Các đột biến đã được kết hợp với hội chứng ‘chồng chéo’ (overlap), với các bệnh nhân bị ảnh hưởng biểu hiện hội chứng bệnh lý nút xoang hay blốc tim hoàn toàn cũng như BS [38,39]. (xem bệnh căn của blốc nhĩ thất, phần gia đình, và xem di truyền của hội chứng QT dài mắc phải và bẩm sinh, phần LQTS type 3, và xem phần các bệnh gia đình và trẻ em, xem di truyền của bệnh cơ tim giãn).
Đại đa số các đột biến ở BS đã được xác định ở các vị trí ngoại trừ những cái đó đã biết để bổ xung cho hội chứng QT kéo dài. Ngoại lệ là đột biến 1795 insD (chỗ dính của acid aspartic) ở điểm cuối cùng C, mà nó có thể gây cả hai QT kéo dài và BS khi kết quả của sự tương tác của nó với chất sinh lý không đồng nhất [11,12]. Ở gia đình khác, đột biến được kết hợp với BS, hội chứng QT kéo dài, và khiếm khuyết dẫn truyền.
Sự ủng hộ hơn nữa cho sự chồng chéo giữa BS và LQT3 đến từ thông báo 13 bệnh nhân có LQT3 mà họ đã nhận được tiêm tĩnh mạch flecainide. Mặc dù rút ngắn của tái cực và khoảng QT thể hiện ở 12 bệnh nhân này, sáu  bệnh nhân (46%) đã phát triển đoạn ST chênh lên ở V1 đến V3, tương hợp (compatible) với BS. (xem di truyền của hội chứng QT dài bẩm sinh và mắc phải).

Những vị trí thêm vào
- Từ chỉ một thiểu số của các gia đình bị ảnh hưởng có các bất thường SCN5A được nhận biết, nó có thể mà những bất thường di truyền thêm vào có thể tạo ra các tính
chất bề ngoài của BS (phenotype characteristics). Ví dụ, vị trí thứ 2 trên chromosome 3p22-25, sự khác biệt với SCN5A trên 3p21-24, đã được nhận biết ở một gia đình lớn với hội chứng autosomal chiếm ưu thế tương tự với BS (RBBB và loạn nhịp thất). Đột biến cũng kết hợp với bệnh dẫn truyền tiến triển. So sánh các bệnh nhân với các đột biến SCN5A, các thành viên bị ảnh hưởng của gia đình này có tiến triển tốt, với tỷ lệ rất thấp SCD. Tương phản với các đột biến trong kênh natri, các thay đổi ECG đặc trưng đã không biểu hiện bằng truyền procainamide.
Gen gây ra bệnh đặc hiệu ở vị trí này còn không nhận diện được, mà nó giới hạn sự mô tả tính chất đầy đủ của rối loạn này và mối liên quan của nó đến hình thái thông thường của BS.

Các bất thường cấu trúc (structural abnormalities) – BS không thường xuyên kết hợp với bệnh tim cấu trúc. Test tim chuẩn, bao gồm siêu âm tim, test stress, và MRI thường khám phá không có bất thường. Tuy nhiên, nó có thể chính xác hơn để phân loại (categorize) BS khi rối loạn xuất hiện ở tim tưởng như là bình thường, từ đó vài bằng chứng đó là các bất thường vi thể hay cấu trúc tinh vi xuất hiện, bao gồm giãn đường ra thất phải và viêm và xơ hóa khu vực.
Ủng hộ vai trò bệnh lý của xơ hóa trong BS, mô hình chuột dị thường SCN5A dị hợp tử đã khám phá ra sự xơ hóa phụ thuộc tuổi và đã làm chậm tốc độ dẫn truyền ở bên thất phải. Tương tự, lượng giá tim đã được cấy mô sang từ sự cấy ghép đẽ tiếp thu với BS đã khám phá xơ hóa vi thể và các bất thường dẫn truyền.
Bằng chứng xa hơn các bất thường vi thể trong BS có nghiên cứu 18 bệnh nhân đã được sinh thiết nội tâm mạc. Mặc dù lượng giá không thâm nhập, bình thường ở mỗi bệnh nhân, nhưng tất cả đã có bằng chứng các bất thuờng siêu cấu trúc, bao gồm các dấu hiệu của viêm cơ tim thất phải ở 14 bệnh nhân. Các thay đổi ECG đã được giải thích trong theo dõi ở 8/14 bệnh nhân có dấu hiệu của viêm cơ tim thất phải, đưa đến khả năng ECG của BS nhận thấy ở các bệnh nhân này có biểu hiện có thể là biểu hiện của viêm cơ tim thất phải hơn là bất thường kênh ion tim nội tại.

Nguồn gốc loạn nhịp – Các biểu hiện lâm sàng ý nghĩa nhất của BS là loạn nhịp thất, mặc dù có vài bằng chứng ở đó cũng có thể là tăng tần số của rung nhĩ.

Loạn nhịp thất và vào lại ở pha 2 (phase two reentry) - Loạn nhịp thất có thể gây ra do không đồng nhất các giai đoạn trơ cơ tim trong thất phải. Sự không đồng nhất đưa đến từ sự hiện diện của cả các kênh natri bất thường và bình thường trong tổ chức tương tự và từ ảnh hưởng khác nhau của dòng natri trong 3 lớp của cơ tim (xem gene kênh natri ở trên).
Trong phạm vi thượng tâm mạc, vị trí kề nhau của các cơ tim với sự khác nhau của các giai đoạn trơ khác biệt có thể tạo nên sự khởi kích khởi đầu các loạn nhịp thất dai dẳng (như các nhắt bóp sớm hợp nhau rất chặt chẽ) qua kiểu của đường vào lại duy nhất được gọi là giai đoạn 2 đường vào lại. Ở các tế bào cơ tim có kênh natri khiếm khuyết, khử cực khởi đầu bị giảm đi (giai đoạn zero), và sự ngang bằng ảnh hưởng của pha I có thể là có ý nghĩa hơn. Hiện tượng này gây ấn tượng sâu sắc hơn trong thượng tâm mạc ở đó giai đoạn 1 các dòng là lớn hơn. Trong sự kết hợp, điều này gây ra sự khử cực khởi đầu ít hơn, và hoạt động bị giảm đi của các kênh calcium duy trì trạng thái đã được khử cực trong suốt pha 2. Do đó pha hai của điện thế hoạt động có thể là ngắn lại một cách rõ rệt.

Các tế bào có chức năng kênh natri bị suy yếu có thể suy sụp để lan truyền điện thế hoạt động, gây ra block dẫn truyền cục bộ. Tuy nhiên, do sự rút ngắn của pha 2, các tế bào tương tự có giai đoạn trơ ngắn hơn nhiều và hồi phục khả năng kích thích trước các tế bào xung quanh. Sự kết hợp của bloc dẫn truyền cục bộ và giai đoạn trơ bị rút ngắn đưa đến nền tảng của vào lại cục bộ, trong trường hợp này, được cho là vào lại pha 2. Các nhắt bóp sớm của thất được đi với nhau chặt chẽ mà chúng do vào lại ở pha 2 gây ra có thể thúc giục các loạn nhịp thất dai dẳng. Các nghiên cứu vẽ bản đồ tối ưu đã ủng hộ cơ chế này của khởi đầu loạn nhịp thất đa hình và VF ở mô hình chó của hội chứng Brugada. Cơ chế này cũng đã nhận thấy ở loạn nhịp gây ra do flecainide và giống như cơ chế gây loạn nhịp trong thiếu máu cơ tim.
Các yếu tố khác cũng có thể là quan trọng. Các bất thường cấu trúc tinh vi (chẳng hạn xơ hóa tổ chức liên kết hay viêm) kết hợp với dòng natri giảm có thể tạo nên sự chậm trễ khu vực của dẫn truyền xung động. Tầm quan trọng của chậm trễ dẫn truyền là đứng vững ít hơn là sự không đồng nhất của điện thế hoạt động, vấn đề bị phức tạp do khả năng của sự chồng chéo lên nhau của các hội chứng loạn nhịp khác, đặc biệt loạn sản thất phải gây loạn nhịp. (xem sự liên quan với ARVD đưới).

Rung nhĩ – Các bệnh nhân có BS cũng có thể ở trong nguy cơ tăng lên của loạn nhịp nhĩ, mà các loạn nhịp có thể phù hợp với đặc tính cơ tim bất thường kênh natri lan tỏa. Trong một thông báo 59 bệnh nhân có BS được so sánh với 31 đối chứng, rung nhĩ tự phát suất hiện ở 12 (20%) của các bệnh nhân BS mà không có người nào của đối chứng trong suốt 3 năm theo dõi. Có mối tương quan có ý nghĩa giữ bệnh sử của rung nhĩ và sự tạo nên của loạn nhịp thất dai dẳng trong test EP.

Sự tương quan với loạn sản thất phải gây loạn nhịp (ARVD) - Mẫu ECG của Brugada có thể là biểu hiện sớm dưới lâm sàng của dị sản thất phải gây loạn nhịp. ARVD là rối loạn di truyền, thường chiếm ưu thế autosomal, mà nó bao gồm đầu tiên với thất phải, khi cơ tim thất phải thay thế bằng mỡ một cách điển hình, với tế bào cơ tim còn lại lác đác và tổ chứ xơ hóa.
Sự kết hợp giữa ARVD và BS ECG được gợi ý bằng thống báo 96 nạn nhân SCD những người  £ 35 tuổi và có sẵn ECG cơ bản. Sự chênh lên của ST trước tim phải có hay không có RBBB thể hiện ở 13 (14%) ; tử thiết tất cả chỉ có 1 có ARVD. Tuy nhiên, nghiên cứu này từ miền nam Italia, ở đó ARVD là nguyên nhân quan trọng của SCD. Tuy nhiên , các đột biến ở SCN5A không được mô tả trong ARVD.
Các bệnh nhân có ARVD thường có các bất thường ở thất phải mà có thể nhận thấy trên siêu âm hay MRI. Ngược lại, Phần rất lớn bệnh nhân có BS dường như không có bệnh cơ tim cấu trúc, trong khám tổng quát hình ảnh học.

Trương lực tự động (autonomic tone) - Mất cân bằng giữa trương lực giao cảm và phó giao cảm là quan trọng ở bệnh học BS, khi được gợi ý bằng sự kiện về ban đêm của các nhịp nhanh kết hợp và sự thay đổi của các biến đổi ECG điển hình bằng các điều biến dược học của trương lực tự động.
Xa hơn nữa ủng hộ cho vai trò của rối loạn của tự động từ nghiên cứu 17 bệnh nhân bị BS đã được khám iodine 123 metaiodobenzylguanidine (MIBG), tương tự guanethidine đã được thể hiện theo tỷ lệ đã nhận được một cách tích cực bằng các tận cùng thần kinh giao cảm. Giảm đi các đoạn trong sự thu hút trong MIBG đã được nhận thấy ở 8 trong 17 bệnh nhân, mà không thấy ở bất kỳ người nào bên 10 người lô chứng.
Sử dụng cocaine (cocaine abuse)- Các đặc điểm ECG của BS có thể là tạm thời được gây ra do sử dụng cocaine. Cocaine hoạt động giống như thuốc chống loạn nhịp nhóm I, tạo ra các ảnh hưởng tê khu vực qua việc blockade kênh natri ở tim ; điều này có thể giai thích mối liên quan với Brugada. (xem các biến chứng tim mạch của sử dụng cocaine).

Các thuốc tác động lên thần kinh (psychotropic drugs) – Các thuốc khác gây bloc các kênh natri đã kết hợp với mẫu Brugada tạm thời trên ECG, bao gồm quá liều với các thuốc an thần (neuroleptic) hay các thuốc chống trầm cảm cyclic. Trong một thông báo, mẫu Brugada đã được thấy ở 15 trong số 98 trường hợp (15.3%)  do quá liều các thuốc chống trầm cảm cyclic. Một bệnh nhân có mẫu Brugada và một bị rung thất dai dẳng nhưng không tử vong.

Tiêu chuẩn chẩn đoán

- Hội chứng Brugada còn chưa được định nghĩa rõ và xác định chẩn đoán thường là khó. Cả hai đặc điểm điện tim và lâm sàng là quan trọng. Sự xuất hiện của các thay đổi ECG điển hình đơn thuần được xem xét để hình dung ra mẫu ECG Brugada tự phát chứ không phải là hội chứng Brugada.
Type 1
– Trong thông báo đồng thuận từ nhóm nghiên cứu trên cơ sở của loạn nhịp, Hội Tim mạch Châu Âu (European society of cardiology), đã đề nghị type 1 của BS  cần được xem xét rõ ràng ở các bệnh nhân có các tiêu chuẩn sau:
·         Xuất hiện của chênh lên đoạn ST type 1 ở nhiều hơn một chuyển đạo trước tim phải (V1 – V3) trong sự xuất hiện hay vắng mặt của blocker kênh natri, cộng với ít nhất một trong những biểu hiện sau
a.       Rung thất đã được chứng minh bằng tư liệu
b.      Nhịp nhanh thất đa hình tự ngừng
c.       Tiền sử gia đình của đột tử do tim ở tuổi < 45 tuổi
d.      Chênh lên của đoạn ST type 1 ở các thành viên trong gia đình
e.       Khả năng tạo ra VT bằng điện sinh lý
f.       Nghi ngờ nhịp nhanh gây ra ngất không giải thích được
g.      Thở hấp hối (agonal) về ban đêm
Type 2 và type 3
– Thông báo đồng thuận đã đề nghị chẩn đoán BS cần được xem xét rõ ràng ở các bệnh nhân có ECG Brugada type 2 hay 3 ở những người đã gặp cả hai tiêu chuẩn sau [7] :
·         Xuất hiện type 2 hay type 3 đoạn ST chênh lên ở nhiều hơn 1 chuyển đạo bên ngực phải dưới các điều kiện giới hạn, với sự đảo ngược với type 1 sau sự thử thách với blocker kênh natri (xem sự thử thách của thuốc sau)
·         Một trong những đặc điểm (a-g) được mô tả ở trên
Sự đảo ngược của type 3 thành type 2 của sự chênh lên của đoạn ST do thuốc đã được xem xét không đi đến kết luận cho chẩn đoán BS.
Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân có ECG Brugada type 2 hay 3 cần phải thử bằng thuốc. Đặc biệt, người ta gợi ý thử bằng thuốc không cần thiết ở các bệnh nhân đã được chứng minh bằng tư liệu VF, VT đa hình tự ngừng, ngất không giai thích gợi ý nhịp nhanh, hay ngợp thở ban đêm ( đặc điểm lâm sàng a,b,f, và g). Đại đa số các bệnh nhân như vậy sẽ nhận được ICD không cần quan tâm đến kết quả của test thuốc.
Do đó, chỉ định chính cho thử thuốc là ở các bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng (c) và (d), nó phản ảnh các điểm ở trong gia đình. Nếu thử thuốc là dương tính, EP cần được thực hiện.
Thử thách bằng thuốc (drug challenge)
– Các bệnh nhân có Brugada type 2 hay 3 của mẫu ECG, mẫu type 1 ECG Brugada có thể đôi khi xuất hiện do các blockers kênh natri (chẳng hạn flecainide, procainamid, ajmaline, pilsicainnide). Độ nhậy cảm bằng thử thuốc đã được thông báo với các thuốc là khác nhau được xếp từ 100% đến thấp như nhau 15%.
Các liều lượng được khuyến cáo bằng cuộc thảo luận hoặc trao đổi quan điểm đồng thuận lần hai về hội chứng Brugada là:
·         Flecainide – 2 mg/kg trong 10 phút tiêm tĩnh mạch hay uống 400 mg
·         Procainamide – 10 mg / trong 10 phút tiêm tĩnh mạch
·         Ajmaline – 1 mg/kg qua năm phút tiêm tĩnh mạch
·         Pilsicainide- 1mg/kg qua 10 phút tiêm tĩnh mạch
Test cần được thực hiện dưới sự theo dõi ECG liên tục. Các chỉ định cho việc kết luận là biểu hiện chẩn đoán ECG Brugada type 1, ST ³ 2 mm tăng lên ở các bệnh nhân có ECG Brugada type 2, sự phát triển các nhắt bóp thất sớm hay các loạn nhịp khác, hay giãn rộng QRS ³ 30 % trên giới hạn.
Tính đa dạng của các thuốc khác đã được kết hợp với ECG giống Brugada;  không rõ ràng khuynh hướng thiên về di truyền đã được liên quan với các thuốc này hay không.
Sự loại trừ thất bại (exclusion of confounders) – Các yếu tố thất bại có thể giải thích một trong hai tìm thấy ECG hoặc ngất cần được loại trừ. Các điều này loại trừ block nhanh phải không điển hình, phì đại thất trái, tái cực sớm, nhồi máu cơ tim cấp và viêm màng ngoài tim cấp.

Các biểu hiện lâm sàng và phân tầng nguy cơ

- Tất cả các biểu hiện lâm sàng của BS được liên quan đến các loạn nhịp thất nguy hiểm. Đột tử tim có thể là đầu tiên và chỉ là biến cố lâm sàng của trong BS, xuất hiện nhiều ở một phần ba các bệnh nhân. Các biến cố loạn nhịp thường xuất hiện giữa 22 và 65 tuổi và thường hơn vào ban đếm hơn ban ngày và trong quá trình ngủ hơn là lúc thức. SCD ở các bệnh nhân Brugada thường không liên quan đến gắng sức. Điện tâm đồ lưu trữ từ các ICDs đã nhận thấy rằng các nhắt bóp sớm tự phát thường xuyên, giống hệt nhau về hình dạng sẽ khở phát VF, thường được nhận thấy trước cơn khởi đầu loạn nhịp.
Các yếu tố nguy cơ lâm sàng đối với SCD
- Ở trong một phân tích 200 bệnh nhân BS có triệu chứng và không có triệu chứng, nam giới và bệnh sử gia đình của SCD được xác định như là các yếu tố nguy cơ cho SCD tiếp sau. Tuy nhiên, không có đặc tính nào có độ đặc hiệu cao ( 26% cho nam giới và 65% cho bệnh sử gia đình). Nguy cơ được tăng lên của nam giới đã được ghi nhận bằng các nghiên cứu khác.
Phân tầng nguy cơ thường bắt đầu với việc xác định sự hiện diện hay vắng mặt của các triệu chứng kết hợp.

SCD trước hay ngất
– Các bệnh nhân có bệnh sử trước đó có SCD và những người đó có bệnh sử ngất (ngất không giải thích gợi ý nhịp nhanh) là nằm trong nguy cơ được tăng lên cho các biến cố loạn nhịp tiếp sau so với các cá thể không có triệu chứng. Điều này đã được chứng minh trong báo cáo 334 bệnh nhân có mẫu Brugada. Trong số các bệnh nhân này, 71 đã biểu hiện sau ngừng tim (nhóm A), 73 sau cơn ngất (nhóm B) và 190 có ECG dấu hiệu đơn thuần (nhóm C). Trong quá trình theo dõi trung bình 33 tháng, biến cố loạn nhịp mới (SCD hay VF) xuất hiện ở 62 và 19% của nhóm A và B, trong khi chỉ 8% nhóm C có biến cố loạn nhịp đầu tiên.
Nghiên cứu sau từ các nhóm tương tự nhận biết các yếu tố nguy cơ cho SCD hay VF trong số các bệnh nhân có ngất. Trong số 537 bệnh nhân có chẩn đoán ECG type 1 BS và không có ngừng tim trước; 124 có ít nhất một cơn ngất trước và 302 có bệnh sử gia đình có SCD. ECG là chẩn đoán tự nhiên ở 391 và chỉ sau khi uống thuốc chống loạn nhịp ở 156. Test EP được thực hiện ở theo ý của các bác sỹ (discretion of the phyiscian) ở 408 bệnh nhân, 163 có loạn nhịp thất dai dẳng được tạo ra. Các đặc tính sau đây được ghi nhận :
·         Trong sự phân tích đa biến, loạn nhịp thất dai dẳng được tạo ra và bệnh sử ngất đã là các chỉ điểm bất lợi.
·         Trong theo dõi trung bình 24 tháng (xếp từ 1 đến 160 tháng), 45 bệnh nhân (8.2% có SCD hay VF. Các bệnh nhân có bệnh sử ngất từ trước, nhịp nhanh thất dai dẳng được tạo ra và ECG bất thường tự phát có 27.2% có khả năng SCD hay VF được chứng minh bằng tư liệu. Khả năng thấp nhất (0.5%) đã nhận thấy ở các bệnh nhân thiếu tất các các đặc trưng này, trong khi các bệnh nhân có 1 hay 2 các đặc trưng có nguy cơ trung bình (chẳng hạn 4.1% ở các bệnh nhân có ngất và ECG bất thường tự phát đã không có khả năng tạo ra).
Ngất cũng đã được nhận ra như là yếu tố nguy cơ cho biến cố loạn nhịp tiếp theo ở thông báo 200 bệnh nhân đã nói ở trên, với độ nhậy cảm 36% và đặc hiệu ở 85%. Sự kết hợp của ngất và chênh lên của đoạn ST tự phát ở các chuyển đạo V1 đến V3 đã được nhận thấy một phân nhóm có nguy cơ cao thực sự cho SCD tiếp theo ( tỷ lệ rủ ro 6.4).

Các bệnh nhân không có triệu chứng
 – Nguy cơ ngừng tim thấp hơn nhiều ở các bệnh nhân không có triệu chứng, mặc dù các phân nhóm các bệnh nhân không có triệu chứng với nguy cơ được tăng lên có thể  đã được nhận biết. Kinh nghiệm lớn nhất từ báo cáo 547 bệnh nhân có mẫu ECG Brugada type 1, 422 ở họ không có triệu chứng. Trong số các bệnh nhân không có triệu chứng, hai đặc trưng xác định quan trọng nguy cơ loạn nhịp :
·         Sự hiện diện của ECG type 1 bất thường tự phát đối lại với chỉ sau thử thách thuốc (xem thử thách thuốc ở trên)
·         Nhịp nhanh thất có thể được tạo ra trên EP
Trong theo dõi trung bình 24 tháng, khả năng tiếp theo của các biến cố loạn nhịp (SCD hay VF đã được chứng minh bằng tư liệu) đã được thông báo:
·         Trong số các bệnh nhân có ECG type 1 tự phát, tần số biến cố cho các bệnh nhân có kết quả test EP dương tinh và âm tính là 14 và 1.8%, theo thứ tự.
·         Trong số các bệnh nhân có bất thường ECG type 1 chỉ sau thử thách thuốc, tần số biến cố cho các bệnh nhân đó với kết quả test EP dương và âm tính là 4.5 và 0.5% , theo thứ tự.
Nguy cơ thấp của biến cố loạn nhịp (5% ở tuổi 41) trong số các bệnh nhân người có sự chênh lên của ST chỉ với  sử dụng blocker kênh natri cũng đã được ghi nhân ở nghiên cứu 200 bệnh nhân.

Vai trò của test EP
 – Vai trò của test EP ở các bệnh nhân có BS đã rõ hay nghi ngờ phụ thuộc lớn vào sự hiện diện hay vắng mặt của triệu chứng kết hợp. Các bệnh nhân với mẫu ECG Brugada và các đặc điểm lâm sàng nguy cơ cao thật sự (bệnh sử SCD, nhịp nhanh thất dai dẳng, hay ngất không thể giải thích được) được biết có nguy cơ tăng lên của SCD. Test EP có thể cung cấp những thông tin thêm vào, nhưng do những bệnh nhân như vậy đã có chỉ định cho trị liệu ICD, kết quả test không có khả năng ảnh hưởng tác động đến quyết đinh điểu chỉnh. (xem sử dụng ICD sau).
Vai trò của test EP ở các bệnh nhân không triệu chứng có để lại một khu vực khám phá và tranh luận. Thông báo 547 bệnh nhân được mô tả trên là nghiên cứu lớn nhất của giá trị tiên đoán của test EP ở hội chứng Brugada. Các kết quả này chứng minh rằng test bất thường (VT hay VF được tạo ra) dự báo nguy cơ tăng lên của loạn nhịp nguy hiểm ở các bệnh nhân không có triệu chứng có type 1 ECG Brugada bất thường, đặc biệt ở ECG type 1 là tự phát hơn là do thuốc gây ra. Tuy nhiên, mặc dù các bệnh nhân có VT hay VF được tạo ra có sự tăng lên vài lần trong các biến cố loạn nhịp so sánh những người đó không thể tạo ra, giá trị dự báo dương tính của EPs là thấp.
Trong thông báo 200 bệnh nhân có triệu chứng và không có triệu chứng đã để cập ở trên, trong số 86 bệnh nhân người đã được làm EP, nghiên cứu dương tính có độ nhân cảm và đặc hiệu 66 và 34, theo thứ tự. Vài yếu tố có thể đã bổ xung vào sự thất bai để phát hiện lợi ích từ EP ở những  người được thu thập này: số các bệnh nhân người đã được thực hiện EP là nhỏ ; quần thể đã không bị giới hạn đối với các bệnh nhân nguy cơ cao hơn có ECG type 1 bất thường và 49% các bệnh nhân có bất thường type 1 có dấu hiệu này chỉ sau thử thuốc. Do đó, tất cả quần thể dân cư ở nguy cơ thấp hơn so với nghiên cứu 547 bệnh nhân ở đó tất cả các bệnh nhân có bất thường ECG type 1, 71% của chúng xuất hiện tự phát.

Tóm tắt phân tầng nguy cơ – Các khuyến cáo cho phân tầng nguy cơ cho SCD ở BS đã được nhấn mạnh ở các thống báo từ các Hội lớn.
- Ban đặc biệt 2001 của hội tim mạch châu Âu (ESC) đã kết luận rằng khối lượng các bằng chứng đã được ủng hộ giá trị của ngất và tiền sử gia đình của SCD, mà ít chắc chắn đối với test EP.
- ACC/AHA/ESC hướng dẫn cho điều chỉnh loạn nhịp thất và dự phòng SCD cũng đã gợi ý ít bằng chứng cho việc xác định cho việc sử dụng EP cho phân tầng nguy cơ các bệnh nhận có ECG type 1 tự phát.
- Ngược lại, hội nghị đồng thuận thứ hai về hội chứng Brugada khuyến cáo phương pháp xem ở mô hình 1 (xem mô hình 1A – 1B) ; định hướng này đã được xác nhận bằng hội nhịp tim Hoa Kỳ và hội nhịp tim châu Âu. Test EP đã được khuyến cáo ở các bệnh nhân không có triệu chứng và ở các bệnh nhân có triệu chứng, chỉ cho đánh giá loạn nhịp trên thất.

Điều trị
- Mặc dù thuốc trị liệu đã được áp dụng, chỉ ICD có hiệu quả dự phòng.

Trị liệu thuốc
– Không có trị liệu thuốc cho điều trị dự phòng SCD ở BS, mặc dù có tư liệu gợi ý lợi ích cho quinidine. Trong thông báo 63 bệnh nhân, ICD đã được cấy ở 35 bệnh nhân, trị liệu thuốc bằng beta blockers và hoặc amiodarone được uống ở 15 và 13 đã không được điều trị. Trong suốt 34 tháng theo dõi, tỷ lệ biến cố loạn nhịp là như nhau ở ba nhóm, nhưng không có tử vong ở ICD so với tử suất 26 và 31% ở hai nhóm khác. Tất cả tử vong do SCD. Điều đó đã kết luận rằng amiodarone và hoặc beta bloc không có tác dung bảo vệ bệnh nhân có BS chống lại SCD.
Các thuốc chống loạn nhịp khác có thể có hại, đặc biệt các thuốc bloc kênh natri. Như đã ghi nhận ở trên, bloc kênh natri, chẳng hạn flecainide, ajmaline, hay procainamide, có thể tạo ra những thay đổi ECG đặc trưng của type 1 tạm thời. Thêm vào đó, bloc kênh natri có thể tạo ra nhắt bóp sớm thất hay nhịp nhanh thất ở các bệnh nhân BS, đặc biệt ở các bệnh nhân không có triệu chứng (6 trong 10 ở một thông báo), và những thay đổi ở sóng T. (xem thử thách thuốc ở trên).

Quinidine
- Ngược lại đối với các quan sát trên, quinidine và hydroquinidine (cũng chẹn kênh natri) có thể hữu ích ở các bệnh nhân BS. Hiệu quả này có thể được qua trung gian bởi bloc I, dòng ra tạm thời, nó tăng lên không đồng nhất và có thể xúc tiến các nhắt bóp thất sớm, chúng hoạt động như sự khởi kích cho VT/VF.
Hiệu quả tiềm tàng của quinidine được mô tả trong một thông báo mà trong đó EP đã được thực hiện ở 25 bệnh nhân có BS (15 có triệu chứng và 10 không có triệu chứng) trước và sau điều trị với quinidine bisulfate (liều trung bình 1483 ± 240 mg/ngày). Rung thất đã được tạo ra ở tất cả các bệnh nhân tại giới hạn nhưng ở chỉ 3 bệnh nhân sau 3 đến 7 ngày của trị liệu quinidine. Trị liệu quinidine đã tiếp tục ở 19 bệnh nhân thời gian trung bình là 56 tháng. Không có bệnh nhân nào trong 3 bệnh nhân có biếm cố loạn nhịp, mặc dù 2 có ngất không liên quan đến loạn nhịp. Tác dụng phụ xuất hiện ở 36% và hết sau chấm dứt điều trị. Quinidine có thể cũng làm giảm bớt đi sự chênh lên của sóng ST ở vài bệnh nhân.
Các lợi ích tương tự đã được ghi nhận với hydroquinidine, bao gồm giảm đi các lần phóng điện khử rung ở 4 bệnh nhân đang cấy ICD.

Tóm tắt điều trị bằng thuốc
– Thay vì các điểm khích lệ này, không có đủ kinh nghiêm lâm sàng với việc sử dụng quinidine hay các thuốc có cùng họ để khuyến cáo sử dụng chúng trong việc ưu tiêm so với ICD. Ủy ban đặc biệt 2001 của ESC, đã công bố trước các quan sát với quinidine và hydroquinidine, kết luận rằng không có bằng chứng lợi ích từ các thuốc chống loạn nhịp cho việc dự phòng tiên phát và thứ phát ở các bệnh nhân BS.
Tuy nhiên, các thuốc chống loạn nhịp có thể có vai trò ở các bệnh nhân có ICD người tiếp tục nhận được thường xuyên sự phóng điện. Amiodarone thường là thuốc lựa chọn nhưng quinidine hay hydroquinidine có thể là sự lựa chọn thay thế ở các bệnh nhân BS.

Sử dụng ICD
- Cấy ICD có thể ngăn chặn được SCD ở các bệnh nhân có BS. Trong nghiên cứu 63 bệnh nhân đã nêu trên, không có tử vong ở 35 bệnh nhân nhận được ICD so sánh với tử suất của 26 và 31% trong số đó được điều trị bằng thuốc hay không điều trị, theo thứ tự. Tuy nhiên, các bệnh nhân này tiêu biểu nhóm người nguy cơ cao, khi tất cả có ECG type 1 và 41 có bệnh sử ngất hay thoát SCD.
Lợi ích từ ICD đã được chứng minh bằng tư liệu trong công bố 690 bệnh nhân có BS trong đăng ký đa trung tâm; 258 nhận được ICD do nhận thấy nguy cơ cao của SCD, ví dụ, đối với bệnh sử có triệu chứng hay bệnh sử gia đình SCD và hoặc Brugada mẫu ECG. Loạn nhịp thất dai dẳng đã giảm đi trong quá trình EPs ở 77%. Trong trung bình 2.5 năm theo dõi, 69 bệnh nhân (27%) có ít nhất một ICD phóng điện phù hợp.
Vai trò của ICD ở bệnh BS với nguy cơ thấp ít được rõ ràng. Vấn đề được nhấn mạnh trong một loạt 220 bệnh nhân không đồng nhất. Mặc dù tất cả các bệnh nhân có type 1 ECG, bất thường này là tự phát ở 62%. Thêm vào, nhiều hơn một nửa của các bệnh nhân này (114) là không có triệu chứng được biểu hiện và bệnh nhân không có triệu chứng nhận được ICDs trên cơ sở EP bất thường (99 bệnh nhân), hay tiền sử gia đình SCD hay VT tạm thời (15 bệnh nhân). Trong thời gian theo dõi 38 tháng, các điểm đã được ghi nhân :
·         Shocks của ICD phù hợp xuất hiện ở 8% của tất cả quần thể (2.6% trong năm). Các biến cố loạn nhịp toàn bộ qua 3 năm thường hơn một cách đáng kể ở các bệnh nhân người có bệnh sử SCD hay ngất trước khi cấy ICD (22 và 10% theo thứ tự, so sánh với 4% trong số đó không có triệu chứng).
·         45 bệnh nhân (20%) đã thấy có những shocks không phù hợp.
·         Toàn bộ tần số biến chứng là 28%, bao gồm cả shocks không phù hợp.
Do đó, ở nhóm không đồng nhất này của các bệnh nhân BS, bao gồm tỷ lệ % có ý nghĩa các bệnh nhân không có triệu chứng và các bệnh nhân có có ECG type 1 có thể do tác động kích hoạt (khi ngược lại với tự phát), tất cả các biến cố tỷ lệ tương đối thấp, cao hơn có ý nghĩa ở các bệnh nhân với tiền sử ngất hay SCD.

Tóm tắt trị liệu ICD
- Được đặt trên cơ sở tỷ lệ SCD cao trong các bệnh nhân đã được lựa chọn có BS, các Hội lớn đã đạt được các kết luận sau đối với các chỉ định cho ICD ở các bệnh nhân BS.
Hướng dẫn ACC/AHA/ESC 2006 bao gồm các báo cáo sau cho ICD :
·         Có bằng chứng và hoặc sự đồng ý chung ủng hộ cấy ICD ở tất cả các bệnh nhân BS có ngừng tim truớc đó.
·         Khối lượng lớn bằng chứng / lựa chọn ủng hộ cấy ICD ở các bệnh nhân BS có ECG type 1 tự phát và bệnh sử ngất.
·         Khối lượng lớn bằng chứng / sự lựa chọn ủng hộ ICD ở các bệnh nhân có bệnh sử gia đình VT mà nó không gây ra ngừng tim.

Trong tất cả các tình huống trên, các hướng dẫn đã nói rõ cấy ICD cần chỉ được xem xét ở các bệnh nhân người có sự mong đợi sống sót phù hợp với khả năng chức năng tốt trên 1 năm. Các biến chứng của bệnh sử gia đình dương tính SCD là không chắc chắn, và các hướng dẫn không nhấn mạnh ý nghĩa tiến triển của SCD ở thành viên gia đình bị BS.
Người ta nhất chí một cách chung với phương pháp này, với một sự báo cho biết trước về ngất: Các nguyên nhân ngất, chẳng hạn các biến cố cường phế vị điển hình, nhịp chậm, hay các nguyên nhân thần kinh, cần được loại trừ trước khi đi đến cấy ICD.
- Hội nghị đồng thuận thứ hai về Hội chứng Brugad đã khuyến cáo phương pháp tấn công nhiều hơn ở mức độ nào đó (xem mô hình 1A- 1B) ; phương pháp này đã được xác nhận bởi hội nhịp tim và hội nhịp tim châu Âu.
Tuy nhiên, ICD có thể là quá đắt ở vài nước. Ở các bệnh nhân như vậy, hội nghị đồng thuận kết luận rằng liều cao tương đối quinidine (1200 đến 1500 mg/ngày) có thể có hữu ích. (xem quinidine ở trên)

Các phương pháp điều tra
– Thêm vào những điều nêu trên, còn có các phương pháp điều tra đã được lượng giá ở các bệnh nhân BS có nguy cơ cao SCD. Phương pháp đó bao gồm :
+ Loại bỏ các ổ bằng tần số radio (focal radiofrequency ablation) để ngăn chặn các nhắt bóp sớm thất mà nó khởi kích VT/VF. Trong thông báo khở đầu gồm có 3 bệnh nhân có BS người có các cơn VF hay VT đa hình, không có biểu hiện tái phát loạn nhịp thất có triệu chứng trong thời gian theo dõi trung bình là 17 tháng.
+ Sử dung cilostazol, là một ức chế phosphodiesterase làm suy yếu sự ngưng hợp tiểu cầu và được chuẩn y cho điều trị chứng đi lại cách hồi không liên tục (intermittent claudication). Lợi ích có thể trong BS có thể qua trung gian bằng việc tăng dòng calcium và giảm vào I do tăng tần số tim. Trong thông báo ca lâm sàng của một nam giới 67 tuổi bị BS có cơn VF sáng sớm hàng ngày, các cơn đã được ngăn chặn hoàn toàn bởi Cilostazol, bị tái phát khi ngừng thuốc, và đã ngăn chặn lại khi thuốc được bắt đầu trở lại.

Hội chứng tử vong về ban đêm thình lình đột ngột (sudden unexpected nocturnal death syndrome)
- Hội chứng này (SUNDS) đã được mô tả ở các nam giới trẻ, có bề ngoài khỏe tư đông nam Á (southeast Asia) ; hội chứng này có một vài tên bao gồm (chết trong lúc ngủ (death during sleep) ở Thai lan, xuất hiện và kêu rên trong lúc ngủ sau đó là chết ở Philipines, và SCD thình lình ở Nhật.
Kali máu thấp có thể bổ xung vào SCD ở các bệnh nhân này. Nó đã được gợi ý rằng bữa ăn carbohydrate cao có thể thúc đẩy SCD, phải chăng bằng việc tăng chế tiết insulin mà nó đưa đến kali ngoại bào (drive) vào trong tế bào.
Mối liên hệ với BS đã được gợi ý khởi đầu bằng các quan sát thấy phần lớn các bệnh nhân có SUNDS có biểu hiện ECG của BS. Sự kết hợp này đã được khẳng định dấu hiệu mà các bệnh nhân này có các đột biến ở gene kênh natri tim tương tự, SCN5A, mà nó là bất thường trong BS.
Trên cơ sở các quan sát này, nó đã được kết luận rằng SUNDS và BS là rối loạn tương tự về biểu hiện bên ngoài, di truyền và chức năng. Sau đó, điều chỉnh các bệnh nhân này có thể là tương tự như BS kinh điển (xem mô hình 1A- 1B).
Nghiên cứu DEBUT lượng giá vai trò của ICD so sánh với beta blockers ở 66 bệnh nhân được xem xét khảng định hay khả năng sống sót của SUNDS. Nghiên cứu đã được ngừng sớm do sau 24 tháng theo dõi trung bình do có 4 ca bị tử vong do dùng beta blockers còn bên ICD không có trường hợp nào tử vong ; bẩy bệnh nhân ở nhóm sau có VF tái phát mà nó đã được ngừng một các thỏa đáng bằng ICD. Các lợi ích tương tự đã được ghi nhận ở nghiên cứu qui mô nhỏ của 20 bệnh nhân. (xem vai trò của ICD cho dự phòng thứ phát đột tử tim).

Tài liệu tham khảo

1.		Chugh, SS, Kelly, KL, Titus, JL. Sudden cardiac death with apparently normal heart. Circulation 2000; 102:649.
2.		Brugada, P, Brugada, J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992; 20:1391.
3.		Atarashi, H, Ogawa, S, Harumi, K, et al. Characteristics of patients with right bundle branch block and ST-segment elevation in right precordial leads. Idiopathic Ventricular Fibrillation Investigators. Am J Cardiol 1996; 78:581.
4.		Brugada, J, Brugada, P. What to do in patients with no structural heart disease and sudden arrhythmic death?. Am J Cardiol 1996; 78:69.
5.		Alings, M, Wilde, A. "Brugada" syndrome: Clinical data and suggested pathophysiologic mechanism. Circulation 1999; 99:666.
6.		Potet, F, Mabo, P, Le Coq, G, et al. Novel brugada SCN5A mutation leading to ST segment elevation in the inferior or the right precordial leads. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14:200.
7.		Wilde, AA, Antzelevitch, C, Borggrefe, M, et al. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome. Eur Heart J 2002; 23:1648.
8.		Antzelevitch, C, Brugada, P, Borggrefe, M, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111:659.
9.		Sangwatanaroj, S, Prechawat, S, Sunsaneewitayakul, B, et al. New electrocardiographic leads and the procainamide test for the detection of the Brugada sign in sudden unexplained death syndrome survivors and their relatives. Eur Heart J 2001; 22:2290.
10.		Pitzalis, MV, Anaclerio, M, Iacoviello, M, et al. QT-interval prolongation in right precordial leads: an additional electrocardiographic hallmark of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2003; 42:1632.
11.		Bezzina, C, Veldkamp, MW, van Den Berg, MP, et al. A single Na(+) channel mutation causing both long-QT and Brugada syndromes. Circ Res 1999; 85:1206.
12.		Clancy, CE, Rudy, Y. Na(+) Channel mutation that causes both Brugada and long-QT syndrome phenotypes: A simulation study of mechanism. Circulation 2002; 105:1208.
13.		Grant, AO, Carboni, MP, Neplioueva, V, et al. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. J Clin Invest 2002; 110:1201.
14.		Veltmann, C, Schimpf, R, Echternach, C, et al. A prospective study on spontaneous fluctuations between diagnostic and non-diagnostic ECGs in Brugada syndrome: implications for correct phenotyping and risk stratification. Eur Heart J 2006; 27:2544.
15.		Krishnan, SC, Josephson, ME. ST segment elevation induced by class IC antiarrhythmic agents: underlying electrophysiologic mechanisms and insights into drug-induced proarrhythmia. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9:1167.
16.		Brugada, R, Brugada, J, Antzelevitch, C, et al. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation 2000; 101:510.